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Posts Tagged ‘oncologia’

Linee guida sulla Leucemia Linfoblastica Acuta Pediatrica.

Posted by giorgiobertin su giugno 25, 2019

Sono state pubblicate a cura del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) le nuove linee guida sulla Leucemia Linfoblastica Acuta Pediatrica, una rara forma di tumore che colpisce le cellule produttrici di linfociti nel midollo osseo.
Le nuove linee guida forniscono consigli sulle migliori cure di supporto anche nei bambini molto piccoli e nei bambini con sindrome di Down.
Sono state incluse numerose nuove strategie terapeutiche, come terapie mirate e la terapia con cellule T con recettore chimerico di antigene (chimeric antigen receptor, CAR) che ha aumentato il tasso di guarigione portandolo a circa il 90%.

ALL-Pediatric

Scarica e leggi il documento in full text (dopo registrazione):
Acute Lymphoblastic Leukemia (Pediatric)
National Comprehensive Cancer Network.

Fonte: National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

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Il termomagnetismo per combattere il cancro.

Posted by giorgiobertin su giugno 21, 2019

La prestigiosa rivista scientifica internazionale “Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Cell Research” ha pubblicato un importante studio, condotto in collaborazione tra l’Università di Torino e il Politecnico di Torino, sull’utilizzo degli effetti termomagnetici su biosistemi per combattere il cancro.

Cancer cell electromagnetic

In particolare i ricercatori hanno progettato e realizzato un apparato con il quale è possibile irradiare le colture cellulari tumorali con onde elettromagnetiche a bassissime frequenze e generare effetti termomagnetici per rallentarne la proliferazione. Questo approccio è innovativo perché, a partire da una analisi termofisica del sistema cellulare, è in grado di calcolare la frequenza della radiazione che può agire sulla cellula tumorale, quindi propone un trattamento specifico, indipendente dal difetto molecolare che ha causato il cancro, virtualmente efficace su qualunque tipo di tumore, e innocuo per le cellule non tumorali.

Il trattamento è una novità in campo oncologico perché a differenza delle cure tradizionali non è somministrato un farmaco che la cellula tumorale può eliminare. Invece, si costringe la cellula tumorale a sprecare le sue riserve energetiche e a fermarsi nella riproduzione. Studi promettenti ancora in corso suggeriscono che questo approccio potrebbe essere usato in combinazione con le chemioterapie classiche.

Leggi abstract dell’articolo:
The extremely low frequency electromagnetic stimulation selective for cancer cells elicits growth arrest through a metabolic shift
Loredana Bergandi, Umberto Lucia, Giulia Grisolia, Riccarda Granata, … Francesca Silvagno
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research Volume 1866, Issue 9, September 2019, Pages 1389-1397 https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2019.05.006

Fonte: Università di Torino

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Focus sull’anarchia cellulare all’origine del cancro.

Posted by giorgiobertin su giugno 20, 2019

I ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) hanno scoperto come l’alterazione di alcune proteine possa scatenare l’anarchia cellulare all’origine del cancro. I risultati della ricerca, sostenuta da Fondazione AIRC e Ministero della Salute, sono pubblicati su “Nature Communications“.

IEOweb_Mapelli

“Sappiamo che la cellula tumorale, a differenza di quella sana, prolifera in modo smisurato e disordinato, e dà così luogo a insiemi eterogenei e complessi di cellule, che noi chiamiamo ‘cancro’ – spiega Mapelli, Direttrice dell’ Unità di Biologia Strutturale del Dipartimento di Oncologia Molecolare all’IEO – Noi abbiamo scoperto alcuni aspetti inediti di questo processo studiando, con le tecnologie più avanzate della biologia strutturale e della biochimica, due proteine che regolano la divisione cellulare, NuMA e LGN.
Il nostro organismo è infatti strutturato per mantenere l’omeostasi, ovvero l’equilibrio delle sue proprietà fisiche e chimiche. Le due proteine che abbiamo studiato hanno un ruolo importante in questo equilibrio, perché hanno il compito, insieme ad altre, di eseguire la divisione cellulare e determinare la posizione della nuova cellula che si crea da quella originaria. Il complesso proteico NuMA-LGN assolve a questa funzione in maniera ordinata e sistematica, in modo che le nuove cellule siano disposte nella posizione corretta all’interno dell’organo di cui fanno parte, e svolgano il proprio ruolo nell’organismo. È come se fossero gli architetti che costruiscono o ristrutturano una casa”
.

Se a causa di un errore, per esempio una mutazione genica – continua Mapelli – queste proteine smettono di fare il proprio lavoro architettonico e posizionano le nuove cellule in modo disordinato e scombinato, si scatena il caos: tessuti e organi crescono in modo incoerente e non riescono più a funzionare in modo corretto. Questa è in genere la situazione in caso di un tumore”…….” Ora possiamo pensare di correggere il malfunzionamento di queste proteine, per esempio trovando una molecola in grado di intervenire sui geni che le regolano”.

Leggi il full text dell’articolo:
Hexameric NuMA:LGN structures promote multivalent interactions required for planar epithelial divisions
Laura Pirovano, Simone Culurgioni[…]Marina Mapelli
Nature Communications 10, 1–14

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ESMO: linee guida sullo screening e la gestione del tumore al seno.

Posted by giorgiobertin su giugno 18, 2019

L’European Society for Medical Oncology (ESMO) ha pubblicato nuove linee guida per la pratica clinica sullo screening e la gestione del tumore al seno in fase iniziale.

ESMO-Early breast cancer

Lo screening attraverso mammografia è raccomandato dagli esperti ogni anno o ogni due anni nelle età da 50 a 69 anni. Lo screening è opzionale nelle età da 40 a 49 anni e oltre i 70 anni.

Scarica e leggi il documento in full text:
Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, Zackrisson S, Senkus E. on behalf of the ESMO Guidelines Committee
Ann Oncol. 2019 Jun 4 [Epub ahead of print]. doi: 10.1093/annonc/mdz173. PMID: 31161190

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Un vaccino per il trattamento del linfoma non-Hodgkin.

Posted by giorgiobertin su giugno 10, 2019

I ricercatori dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, hanno sviluppato un vaccino in situ (utilizza qualcosa nel corpo) per aiutare a creare una risposta immunitaria a livello del corpo contro il linfoma non Hodgkin (NHL).
Esperimenti condotti dal team di ricerca sui topi hanno suggerito che il vaccino potrebbe essere ancora più efficace se combinato con un inibitore del checkpoint immunitario, una forma di immunoterapia già utilizzata per il trattamento del linfoma di Hodgkin e di molti altri tumori. Di conseguenza, il team di ricerca ha lanciato una sperimentazione clinica per testare il vaccino in combinazione con un inibitore del checkpoint immunitario.

dendritic-cell-adaptive-immunity

Considerando che queste ed altre immunoterapie colpiscono direttamente le cellule T, un vaccino in situ agisce principalmente stimolando l’attività di un altro componente del sistema immunitario: le cellule dendritiche.
In particolare l’approccio terapeutico del team Mount Sinai per un vaccino in situ utilizza tre componenti.

– Primo, viene iniettata una forma sintetica di una proteina chiamata FLT3L , che aiuta ad attirare le cellule dendritiche sul tumore.
– Secondo, vengono erogate basse dosi di radiazioni direttamente sul tumore. La radiazione danneggia le cellule tumorali, provocando il rilascio di antigeni che le cellule dendritiche alla fine presentano alle cellule T.
– Terzo, un’altra proteina sintetica, chiamata agonista TLR3, viene iniettata nel tumore. Questo farmaco attiva le cellule dendritiche caricate di antigene all’interno e intorno al tumore, inducendole a viaggiare verso i linfonodi dove risiedono le cellule T e, se tutto va come previsto, avviare una risposta immunitaria a livello dell’intero sistema.

Prima di avviare il processo, il dott. Brody e i suoi colleghi hanno eseguito una serie di esperimenti su modelli murini di linfoma per verificare se l’approccio funzionasse come previsto. I tumori trattati si sono ridotti rapidamente in molti topi e, in circa il 40% degli animali, sono stati completamente estirpati.

La sperimentazione sull’uomo appena avviata (Trial) dal team Mount Sinai accoppierà il vaccino con l’inibitore del checkpoint pembrolizumab (Keytruda) in soggetti con NHL indolente avanzato, carcinoma mammario e tumore della testa e del collo.

Leggi abstract dell’articolo:
Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination
Linda Hammerich, Thomas U. Marron[…]Joshua D. Brody
Nature Medicine 25 , 814–824

trial (NCT01976585)

Fonte: Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York,

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Nuovo radiotracciante può identificare 30 tipi di cancro.

Posted by giorgiobertin su giugno 8, 2019

Una nuova classe di radiofarmaci si è dimostrata efficace nell’identificazione non invasiva di quasi 30 tipi di tumori maligni. Utilizzando la PET/CT 68Ga-FAPI, i ricercatori del German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany, sono stati in grado di immaginare i tumori con assorbimento e contrasto dell’immagine molto alti, aprendo la strada a nuove applicazioni nella caratterizzazione, stadiazione e terapia del tumore. La ricerca è stata pubblicata nel numero di giugno di “The Journal of Nuclear Medicine“.

Il radiotracciante Ga-FAPI 68 si rivolge ai fibroblasti associati al cancro, che possono contribuire fino al 90% della massa di un tumore. Molti fibroblasti associati al cancro differiscono dai fibroblasti normali per la loro specifica espressione della proteina di attivazione, o FAP.

Fig3

Leggi abstract dell’articolo:
68Ga-FAPI PET/CT: Tracer Uptake in 28 Different Kinds of Cancer.
Clemens Kratochwil, Paul Flechsig, Thomas Lindner, Labidi Abderrahim, Annette Altmann, Walter Mier, Sebastian Adeberg, Hendrik Rathke, Manuel Röhrich, Hauke Winter, Peter K. Plinkert, Frederik Marme, Matthias Lang, Hans-Ulrich Kauczor, Dirk Jäger, Jürgen Debus, Uwe Haberkorn, and Frederik L. Giesel
J Nucl Med June 1, 2019 vol. 60 no. 6 801-805

Fonte: Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.

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ASCO: nuovi farmaci per il trattamento dei tumori alla prostata in stadio avanzato.

Posted by giorgiobertin su giugno 4, 2019

Il “New England Journal of Medicine” ha pubblicato i primi risultati di uno studio clinico internazionale di fase III denominato TITAN (National Clinical Trials Number 02489318), che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco, l’apalutamide, per il trattamento dei tumori della prostata in stadio avanzato.

apalutamide

I ricercatori hanno scoperto che il trattamento con apalutamide (ERLEADA) ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale, con una riduzione del 33% del rischio di morte rispetto alla terapia standard di cura. Inoltre, questo studio ha mostrato che l’apalutamide ha ritardato in modo significativo la progressione della malattia. Lo studio ha incluso la partecipazione di 230 istituzioni in tutto il mondo e l’arruolamento di oltre 1.000 pazienti nello studio (525 pazienti trattati con apalutamide plus e [androgen-deprivation therapy – ADT], 527 hanno ricevuto placebo plus e ADT).

Questo è uno studio importante che ha dimostrato, per la prima volta, un miglioramento significativo della sopravvivenza e del ritardo nella progressione della malattia con questa nuova classe di farmaci nota come “inibitore dei recettori degli androgeni potente e diretto negli uomini con carcinoma prostatico avanzato”. – afferma il prof. Kim Chi, MD, oncologo medico presso la British Columbia Cancer Agency.
Lo studio è stato presentato nel corso del Meeting: 2019 ASCO Annual Meeting.

Leggi abstract dell’articolo:
Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer.
Chi, K.N. et al., for the TITAN Investigators
New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa1903307

(National Clinical Trials Number 02489318)

First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT).
Meeting:
2019 ASCO Annual Meeting Abstract No: 5006 Citation:  J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5006)

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Tumore al pancreas: un farmaco raddoppia la sopravvivevnza.

Posted by giorgiobertin su giugno 2, 2019

Una terapia innovativa e personalizzata migliora la sopravvivenza dei pazienti con tumore metastatico al pancreas. Si chiama olaparib, e nei pazienti con mutazione dei geni BRCA1 e/o BRCA2 ha ridotto del 47% il rischio di progressione della malattia. A 2 anni, il 22% dei pazienti trattati con olaparib risulta libero da progressione di malattia (rispetto al 9,6% di quelli trattati con placebo). A dimostrarlo è lo studio internazionale di fase III POLO, presentato oggi in seduta plenaria al 55mo Congresso della Società americana di oncologia clinica (ASCO) e pubblicato sul “New England Journal of Medicine”.

olaparib

Questo studio, spiega il prof. Giampaolo Tortora, “avrà dunque un impatto importante sulla vita dei pazienti, poichè il cancro del pancreas è un killer che registra una delle peggiori prognosi tra i tumori solidi e contro il quale le armi sono ridotte“. I dati sono molto incoraggianti: “Ad un anno la malattia si è ‘fermata’ nel 15% dei pazienti trattati con placebo contro il 34% di quelli curati col farmaco; ad 1,5 anni rispettivamente nel 10% e nel 30% e a due anni nel 10% nel 22%”.

Confidiamo che dopo la pubblicazione di oggi dei risultati ottenuti dallo studio POLO sul “British Medical Journal”, ci possa essere in Italia un programma di uso compassionevole per garantire l’accesso al farmaco ai pazienti che ne necessiterebbero” – ha sottolineato Tortora -. “Stiamo avviando contatti con l’azienda produttrice in questa direzione e prevediamo un aumento della domanda da parte dei malati”.

Leggi abstract dell’articolo:
Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer
Talia Golan, M.D., Pascal Hammel, M.D., Ph.D., Michele Reni, M.D., Eric Van Cutsem, M.D., Ph.D., Teresa Macarulla, M.D., Ph.D., Michael J. Hall, M.D., Joon-Oh Park, M.D., Ph.D., Daniel Hochhauser, M.D., Ph.D., Dirk Arnold, M.D., Ph.D., Do-Youn Oh, M.D., Ph.D., Anke Reinacher-Schick, M.D., Ph.D., Giampaolo Tortora, et al.
NEJM June 2, 2019 DOI: 10.1056/NEJMoa1903387

POLO ClinicalTrials.gov number, NCT02184195.

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Cancro al seno: scoperto un nuovo farmaco.

Posted by giorgiobertin su giugno 1, 2019

Per la prima volta, uno degli ultimi farmaci approvati per il tumore al seno ha dimostrato di riuscire ad aumentare la sopravvivenza complessiva. Ribociclib, questo è il nome del farmaco. Dallo studio è emerso che dopo 42 mesi di follow-up, la sopravvivenza globale è stata del 70% per le donne trattate in prima linea con la combinazione ribociclib più terapia ormonale standard, rispetto al 46% di chi è stato trattato con la sola terapia ormonale standard (un inibitore dell’aromatasi o tamoxifen). Complessivamnte, il rischio di morte risulta ridotto del 29%. Sono questi i risultati finali dello studio MONALEESA-7, pubblicati anche sul “New England Journal of Medicine” e presentato a Chicago, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology.


Loop Retarder Ribociclib Enlarged Surviving Rates To 70 Percentage Following Three And A Part Year.

Ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6, due proteine che sottostanno alla progressione del tumore – video), approvato in Europa alla fine dello scorso anno per il trattamento di prima linea delle donne in premenopausa con un tumore al seno avanzato o metastatico, positivo ai recettori ormonali (HR+/HER2-). Lo studio MONALEESA-7 (di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo – video) ha riguardato 672 pazienti tra 18 e 59 anni.

Le donne che hanno ricevuto Ribociclib hanno vissuto una mediana di 23,8 mesi senza che la malattia progredisse rispetto ai 13 mesi per le donne che hanno ricevuto il placebo. 4 I ricercatori hanno osservato che dopo 42 mesi di follow-up, per i pazienti trattati con ribocilcib, il tasso di sopravvivenza era del 70% se somministrato con terapia endocrina rispetto al 46% quando somministrato con placebo. Complessivamente ciò ha rappresentato una riduzione relativa del 29% del rischio di morte.

Leggi abstract dell’articolo:
Phase III MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy ± ribociclib: Overall survival (OS) results. Abstract No: LBA1008
Author(s): Sara A. Hurvitz, Seock-Ah Im, Yen-Shen Lu, Marco Colleoni, Fabio Andre Franke, Aditya Bardia, Nadia …
Citation:
J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA1008)

Adding Ribociclib to First-Line Endocrine Therapy Significantly Improves Survival for Pre-Menopausal Women With Advanced Breast Cancer
ASCO June 1, 2019

Ribociclib, a CDK 4/6 Inhibitor for Breast Cancer (video)

Clinical trial: Study of Efficacy and Safety in Premenopausal Women With Hormone Receptor Positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer (MONALEESA-7)

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Cancro alla prostata: è possibile eliminare le cellule staminali tumorali.

Posted by giorgiobertin su maggio 27, 2019

Uno studio condotto dai gruppi di ricerca dei prof.i Catapano e Carbone dell’Istituto di Ricerca Oncologica (IOR, affiliato all’USI Università della Svizzera italiana) di Bellinzona, in Svizzera, pubblicato sul “Cell Metabolism” rivela un nuovo modo per eliminare le cellule staminali tumorali (CSC) nel cancro della prostata e migliorare l’efficacia del trattamento.
Gli scienziati hanno scoperto un nuovo meccanismo che promuove l’espansione delle CSC nel cancro della prostata controllando la divisione mitocondriale ed hanno dimostrato che il blocco di questo processo porta alla progressiva perdita di CSC con un impatto drammatico sulla crescita del tumore in più modelli di cancro alla prostata.

CELLMET

Le CSC sono una piccola frazione della popolazione totale di cellule tumorali in un tumore. Le CSC hanno proprietà simili alle cellule staminali normali, compresa la capacità di riprodurre cellule identiche con caratteristiche simili alle cellule staminali evitando differenziazioni, invecchiamento e morte. È importante sottolineare che queste proprietà consentono ai CSC di persistere dopo il trattamento promuovendo la metastasi e la ricaduta del tumore.

I ricercatori dello IOR hanno scoperto che BRD4, una proteina che regola l’attività dei geni legandosi alla cromatina, controlla la sopravvivenza e l’espansione delle CSC prostatiche promuovendo la fissione mitocondriale. Nelle CSC prostatiche, BRD4 attiva il gene che codifica il fattore di fissione mitocondriale (mff), una proteina chiave richiesta per la divisione mitocondriale. Il blocco della funzione di BRD4 da knockdown genetico o inibitori farmacologici (inibitori BET), che impediscono il legame con BRD4 alla cromatina, ha portato ad una fissione mitocondriale compromessa, all’invecchiamento progressivo e alla morte delle CSC nella prostata.

Gli inibitori di BRD4 e altre proteine ​​BET sono attualmente sottoposti a valutazione clinica per il trattamento del cancro.

Scarica e leggi il full text:
Epigenetic Control of Mitochondrial Fission Enables Self-Renewal of Stem-like Tumor Cells in Human Prostate Cancer
Gianluca Civenni, Roberto Bosotti, Andrea Timpanaro, …, Esteban Cvitkovic, Giuseppina M. Carbone, Carlo V. Catapano
Cell Metabolism Published:May 23, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.004

Fonte: Istituto di Ricerca Oncologica

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Cinque piante tropicali con proprietà antitumorali.

Posted by giorgiobertin su maggio 24, 2019

I ricercatori dell’Università Nazionale di Singapore, Dipartimento di Farmacia (NUS Pharmacy) hanno impiegato 3 anni a studiare le proprietà farmacologiche delle piante locali. Hanno scoperto che tre specie erano particolarmente efficaci nell’inibire la crescita di diversi tumori ed hanno pubblicato i loro risultati sul “Journal of Ethnopharmacology”.

Erbe-anticancro

Nonostante l’uso diffuso della medicina moderna a Singapore, esiste una tradizione nell’uso di piante locali per trattare varie condizioni, incluso il cancro. Il team si è concentrato su sette piante che le persone hanno usato come medicine tradizionali per il cancro:

• Berry Bandicoot ( Leea indica )
• Sabah Snake Grass ( Clinacanthus nutans )
• Fool’s Curry Leaf ( Clausena lansium )
• Seven Star Needle ( Pereskia bleo )
• Black Face General ( Strobilanthes crispus )
• Foglia sudafricana ( Vernonia amygdalina )
• Simpleleaf Chastetree ( Vitex trifolia )

Nello studio, il team ha preparato estratti di foglie “fresche”, “sane” e “mature” da queste piante e ha esaminato i loro effetti sulle cellule di cancro al seno, ovarico, uterino, cervicale, leucemico , epatico e del colon.
Bandicoot Berry, South African Leaf e Simpleleaf Chastetree hanno avuto un effetto antitumorale su tutti e sette i tipi di cancro. Fool’s Curry Leaf e Black Face General avevano anche proprietà protettive contro alcune cellule tumorali.

Le piante medicinali sono state usate per il trattamento di diversi disturbi sin dai tempi antichi“, afferma l’autore dello studio il prof. Koh Hwee Ling. “ma le loro proprietà antitumorali non sono state studiate bene“. “I nostri risultati forniscono nuove prove scientifiche per l’uso di erbe tradizionali per il trattamento del cancro e aprono la strada allo sviluppo di nuovi agenti terapeutici“.

Leggi abstract dell’articolo:
Evaluation of anti-proliferative activity of medicinal plants used in Asian Traditional Medicine to treat cancer
Journal of Ethnopharmacology Volume 235, 10 May 2019, Pages 75-87 https://doi.org/10.1016/j.jep.2018.12.040
Yin-Yin Siew, Hui-Chuing Yew, Soek-Ying Neo, See-Voon Seow, … Hwee-Ling Koh

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Nuovo bersaglio terapeutico per il cancro alla prostata metastatico.

Posted by giorgiobertin su maggio 22, 2019

I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory, NY (Stati Uniti) hanno dimostrato che il trattamento delle cellule tumorali nella prostata con un farmaco che ha come obiettivo una proteina chiamata PHLPP2 può impedire alle cellule tumorali di diffondersi ad altri organi del corpo.

Lo studio su “Journal of Cell Biology“, rivela che l’inibizione di PHLPP2 ha ridotto i livelli di MYC, una proteina oncogenica che causa molti diversi tipi di cancro che non possono essere trattati con terapie convenzionali. MYC è un potente oncogene perché promuove la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali.

Novak
NOWAK ET AL., 2019

I ricercatori hanno scoperto che le cellule del cancro alla prostata metastatico richiedono il PHLPP2 per sopravvivere e proliferare. Hanno scoperto che PHLPP2 aiuta a stabilizzare il MYC rimuovendo un gruppo fosfato che altrimenti causerebbe la distruzione di MYC. Negli esperimenti sugli animali da laboratori la rimozione del gene PHLPP2 ha impedito alle cellule tumorali della prostata di metastatizzare ad altri organi.
L’eliminazione di questo enzima non ha manifestato segni di tossicità nei topi o nelle cellule umane.

Il team co-guidato dal dott. Trotman e dal dottor Dawid Nowak afferma che la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico è solo il 28 per cento, mentre la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia della prostata localizzato è quasi il 99 per cento.

I risultati di questo studio suggeriscono che la progettazione di inibitori PHLPP2 farmacologicamente rilevanti potrebbe aiutare a inibire efficacemente la progressione del cancro alla prostata, con possibili applicazioni anche su altri tipi di cancro.

Scarica e leggi l’articolo in full text:
The PHLPP2 phosphatase is a druggable driver of prostate cancer progression
Dawid G. Nowak, Ksenya Cohen Katsenelson, Kaitlin E. Watrud, Muhan Chen, Grinu Mathew, Vincent D. D’Andrea, Matthew F. Lee, Manojit Mosur Swamynathan, Irene Casanova-Salas, Megan C. Jibilian, Caroline L. Buckholtz, Alexandra J. Ambrico, Chun-Hao Pan, John E. Wilkinson, Alexandra C. Newton, Lloyd C. Trotman
The Journal of Cell Biology May 2019, jcb.201902048; DOI: 10.1083/jcb.201902048

Fonte: Cold Spring Harbor Laboratory, NY

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NCCN: linee guida sul cancro alla prostata.

Posted by giorgiobertin su maggio 19, 2019

Le linee guida NCCN per il cancro alla prostata includono raccomandazioni riguardanti la diagnosi, la stratificazione del rischio e il workup, le opzioni di trattamento per la malattia localizzata e la gestione delle malattie ricorrenti e avanzate per i medici che curano i pazienti con cancro alla prostata. Le parti delle linee guida includono i test genetici germinali e somatici, stratificazione del rischio con nomogrammi i test molecolari multigene tumorali, terapia di deprivazione androgenica, terapia ormonale secondaria, chemioterapia e immunoterapia in pazienti con carcinoma prostatico.

La pubblicazione è stata fatta sulla rivista della società: “Journal of the National Comprehensive Cancer Network“.

Scarica e leggi i documenti in full text:
Prostate Cancer, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
James L. Mohler, Emmanuel S. Antonarakis, Andrew J. Armstrong… et al.
J Natl Compr Canc Netw 2019;17(5):479–505 Publication Date: May 2019 DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.0023

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Nei broccoli una proteina anti-cancro.

Posted by giorgiobertin su maggio 17, 2019

Il consumo regolare di broccoli e cavoli potrebbe aiutare a prevenire e a contrastare il cancro. Queste verdure, infatti, contengono una molecola che inattiva un gene noto per svolgere un ruolo in una varietà di tumori umani.

In un nuovo documento pubblicato su “Science“, i ricercatori, guidati dall’italiano Pier Paolo Pandolfi, direttore del Cancer Center e Cancer Research Institute del Beth Israel Deaconess Medical Center, dimostrano che il gene, noto come WWP1, l’enzima responsabile della crescita dei tumori più comuni, come quello alla mammella o alla prostata viene spento da un composto naturale che si chiama I3C, indol-3-carbinolo. Questo composto è presente in tutte le crocifere, le piante della famiglia dei broccoli.

broccoli

Stiamo sperimentando sui topolini e i dati sono fantastici sia in chiave di prevenzione che di terapia del tumore. Possiamo usare I3C nell’uomo in studi clinici già da oggi, e avremo farmaci più potenti e selettivi in tempi brevi. Tutto questo è “exciting”. Quello che è però fondamentale ricordare è che non si può prescindere da studi clinici rigorosi nell’uomo. Questa fase è necessaria e imprescindibile. Dobbiamo dimostrare l’efficacia di queste molecole nell’uomo, ma anche capire se hanno tossicità inaspettate” – afferma il prof. Pier Paolo Pandolfi.

Questa scoperta enfatizza l’importanza di introdurre nella dieta alimenti vegetali come le crucifere, i broccoli e i cavolfiori . Un’altra dimostrazione è che una dieta a alto contenuto di vegetali e fibre fa davvero bene, comunque” – conclude Pandolfi.

Leggi abstract dell’articolo:
Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway
BY YU-RU LEE, MING CHEN, JONATHAN D. LEE, JINFANG ZHANG, SHU-YU LIN, TIAN-MIN FU, HAO CHEN, TOMOKI ISHIKAWA, SHANG-YIN CHIANG, JESSE KATON,….., WENYI WEI, PIER PAOLO PANDOLFI
Science Vol. 364, No. 6441 DOI: 10.1126/science.aau0159 May 17th, 2019

Fonte: Cancer Research Institute, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Harvard Medical School, Boston

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Enciclopedia delle linee cellulari tumorali.

Posted by giorgiobertin su maggio 14, 2019

La Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) è una raccolta di oltre 900 linee cellulari assemblate a partire dal 2008 dal Broad Cancer Program in collaborazione con gli Istituti Novartis per la Ricerca BioMedical.
Queste grandi librerie di linee cellulari cancerose sono raccolte di cellule che rappresentano tipi di tumore osservati in pazienti oncologici – possono fornire approfondimenti sulle caratteristiche genetiche uniche dei tumori e sulla loro sensibilità ai trattamenti attuali e potenziali.

CCLE

La collezione CCLE è stata determinante per individuare il gene PRMT5 come bersaglio promettente in alcuni tumori del cervello, dei polmoni, del pancreas, dell’ovaio e del sangue; e WRN in cellule tumorali prive di un meccanismo chiave di correzione del DNA.
In un articolo pubblicato sulle rivista “Nature” i ricercatori riferiscono di aver potenziato il set di dati CCLE, che ora include:
– Dati di sequenziamento dell’RNA per 1.019 linee cellulari;
– profili di espressione microRNA per 954 linee
– dati di matrice proteica (899 linee)
– modificazioni dell’istone su tutto il genoma (897)
– Metilazione del DNA (843)
– sequenziamento dell’intero genoma (329),
sequenziamento dell’intero esoma (326)
Il nuovo set di dati, che è liberamente disponibile su https://depmap.org/portal/ccle/, si fonde anche con i dati di dipendenza genetica da interferenze CRISPR e RNA dal team di Dependency Map (DepMap) del Broad Institute of MIT & Harvard.

“Nel loro insieme, questi set di dati costituiscono una massiccia risorsa comunitaria per chiunque nel campo della ricerca sul cancro che utilizza modelli di linee cellulari“, ha detto il prof. William Sellers. “È difficile sottovalutare il potere dei dati per la scoperta e per comprendere i meccanismi della biologia del cancro nei vari tipi di tumore”.

Leggi abstracts degli articoli:

Next-generation characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia,
Mahmoud Ghandi et al.
Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1186-3

The landscape of cancer cell line metabolism,
Haoxin Li et al.
Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0404-8

Accedi al database: https://depmap.org/portal/ccle/

Fonte ed approfondimenti: Broad Institute

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Scoperto il meccanismo che può far morire il cancro di fame.

Posted by giorgiobertin su maggio 13, 2019

Un gruppo di ricercatori coordinati da Saverio Minucci, docente di Patologia generale all’Università Statale di Milano – ha scoperto un inedito meccanismo molecolare in grado, se attivato, di far morire “di fame” le cellule tumorali. I risultati della ricerca, sono stati pubblicati sulla rivistaCancer Cell“.

Si tratta di una nuova strategia per combattere il cancro attaccando il suo metabolismo alterato. I ricercatori hanno scoperto che una dieta che porti a un abbassamento della glicemia, associata alla somministrazione di metformina, innesca una reazione a catena che, coinvolgendo la proteina PP2A, porta alla morte delle cellule tumorali. La metformina è un farmaco ben noto e ampiamente utilizzato contro il diabete di tipo 2.

metformina-cancer

Nel nostro studio, riducendo il tasso glicemico con la dieta e somministrando metformina, abbiamo inibito la plasticità metabolica e abbiamo fatto morire le cellule tumorali. Ma siamo andati oltre, scandagliando il meccanismo dell’effetto sinergico di dieta e metformina. Grazie a una dettagliata analisi funzionale a livello molecolare, abbiamo scoperto che ciò che fa morire la cellula tumorale è l’attivazione della proteina PP2A e del suo circuito molecolare. Questo è un dato importante non solo dal punto di vista scientifico, ma anche utile per la clinica. Ipotizziamo infatti che i pazienti che presentano una mutazione in questo circuito potrebbero non rispondere alla futura terapia con dieta e metformina” – afferma il prof. Saverio Minucci.

“Siamo nelle condizioni di avviare immediatamente studi clinici – conclude il professor Minucci – e questo passaggio così rapido dalla ricerca di base alla clinica, passaggio solitamente raro, è per noi motivo di grande soddisfazione e di aspettativa per gli sviluppi futuri”.

Leggi abstract dell’articolo:
Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis
Mohamed Elgendy,Marco Cirò,Amir Hosseini,Jakob Weiszmann,Luca Mazzarella,Elisa Ferrari,Riccardo Cazzoli,Giuseppe Curigliano,Andrea DeCensi,Bernardo Bonanni,Alfredo Budillon,Pier Giuseppe Pelicci,Veerle Janssens,Manfred Ogris,Manuela Baccarini,Luisa Lanfrancone,Wolfram Weckwerth,Marco Foiani,Saverio Minucci
Cancer Cell Published:April 25, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.007

Fonte: Università Statale di Milano

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NICE: linee guida sulla diagnosi e gestione del cancro alla prostata.

Posted by giorgiobertin su maggio 10, 2019

Questa linea guida pubblicata da NICE copre la diagnosi e la gestione del cancro alla prostata nell’assistenza secondaria, comprese le informazioni sul modo migliore per diagnosticare e identificare le diverse fasi della malattia e su come gestire gli effetti avversi del trattamento; include anche raccomandazioni sul follow-up.

ProstatecancerNICE

Scarica e leggi il documento in full text:
Prostate cancer: diagnosis and management – National Institute for Health and Care Excellence
NICE guideline [NG131] Published date: May 2019

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Intelligenza artificiale per predire il cancro al seno e personalizzare le cure.

Posted by giorgiobertin su maggio 10, 2019

Un team del Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) del MIT e del Massachusetts General Hospital (MGH) ha creato un nuovo modello di deep learning che può prevedere da una mammografia se un paziente è probabile che sviluppi nei prossimi cinque anni un cancro al seno. Addestrato su mammografie e risultati noti da oltre 60.000 pazienti, il modello ha appreso gli schemi sottili nel tessuto mammario che sono i precursori dei tumori maligni.

BreastCancerAI
The team’s model was shown to be able to identify a woman at high risk of breast cancer four years (left) before it developed (right). Image courtesy of the researchers

Piuttosto che identificare manualmente i modelli in una mammografia che guida il cancro futuro, il team MIT/MGH ha addestrato un modello di apprendimento profondo per dedurre i modelli direttamente dai dati. Usando le informazioni di oltre 90.000 mammografie, il modello ha rilevato modelli troppo sottili da rilevare per l’occhio umano.

Il modello del team è stato significativamente migliore nel predire il rischio rispetto agli approcci esistenti: ha posizionato con precisione il 31% di tutti i pazienti oncologici nella sua categoria di rischio più alto, rispetto a solo il 18% per i modelli tradizionali.
Allison Kurian, professore associato di medicina e ricerca/politica sanitaria presso la Stanford University School of Medicine afferma: “Se convalidato e reso disponibile per un uso diffuso, questo potrebbe davvero migliorare le nostre attuali strategie per stimare il rischio.

Il nostro obiettivo è rendere questi progressi una parte dello standard di cura“, affermano i ricercatori. “Prevedendo chi svilupperà il cancro in futuro, possiamo sperare che salviamo vite e prendiamo il cancro prima che i sintomi si manifestino“.

Leggi il full text dell’articolo:
A Deep Learning Mammography-based Model for Improved Breast Cancer Risk Prediction
Adam Yala, Constance Lehman, Tal Schuster, Tally Portnoi, Regina Barzilay
Radiology Recently Published May 7 2019 https://doi.org/10.1148/radiol.2019182716

See editorial by Arkadiusz Sitek

Fonte: Department of Electrical Engineering and Computer Science, Massachusetts Institute of Technology

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Verso un vaccino contro il cancro colorettale.

Posted by giorgiobertin su maggio 6, 2019

Uno studio clinico di fase I mostra la promessa di un nuovo vaccino contro il cancro del colon-retto, in quanto non ha causato effetti collaterali seri, mentre l’attività ematologica ha dimostrato l’attivazione delle cellule immunitarie. I risultati pubblicati su “Journal for ImmunoTherapy of Cancer” offrono la speranza di un vaccino efficace per il cancro del colon-retto.

Il vaccino messo a punto dai ricercatori del Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University), negli Stati Uniti, agisce mobilitando il sistema immunitario contro una molecola specifica che gli scienziati chiamano GUCY2C (colorectal cancer antigen GUCY2C). Ricerche precedenti hanno scoperto che questa molecola è un marker che i tumori del colon-retto esprimono e che aiuta queste cellule cancerogene a distinguersi dalle cellule sane.

I ricercatori hanno accoppiato questa molecola con un’altra che aumenta la reazione immunitaria con la speranza di colpire le cellule tumorali e ucciderle. “Questo è uno studio chiave e fornisce delle prove sulla possibilità di indirizzare in sicurezza il proprio sistema immunitario del paziente per cercare e distruggere questo tipo di tumore. Questa è una vera pietra miliare – resa possibile dagli scienziati e dai clinici nella nostra squadra di cancro del colon-retto che lavora in sincronia.” – afferma il prof. Karen E. Knudsen, Ph.D., che è il direttore del Sidney Kimmel Cancer Center di Jefferson Health in Philadelphia.

I risultati positivi di questa nuova sperimentazione clinica di fase 1 che ha coinvolto 10 persone con cancro al colon in stadio 1 o 2 sono abbastanza promettenti, i ricercatori affermano di poter iniziare ulteriori studi (fase II) già nel prossimo autunno.

Leggi il full text dell’articolo:
Split tolerance permits safe Ad5-GUCY2C-PADRE vaccine-induced T-cell responses in colon cancer patients
Adam E. Snook, Trevor R. Baybutt, Bo Xiang, Tara S. Abraham, John C. Flickinger Jr, Terry Hyslop, Tingting Zhan, Walter K. Kraft, Takami Sato and Scott A. Waldman
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2019 7:104 https://doi.org/10.1186/s40425-019-0576-2

This trial (NCT01972737) was registered at ClinicalTrials.gov on October 30th, 2013. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01972737

Fonte: Thomas Jefferson University

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Create proteine sintetiche killer contro il cancro.

Posted by giorgiobertin su maggio 4, 2019

Dalla biologia sintetica una nuova arma mirata e super-selettiva, in grado di colpire le cellule tumorali risparmiando il tessuto sano. Ad affermarlo i ricercatori della Stanford University School of Medicine in uno studio pubblicato sulla rivista “Science“.

Raser
RASER in cancer cells.

L’approccio personalizzabile, che i ricercatori chiamano Raser (Rewiring of Aberrant Signaling to Effector Release), si basa su due sole proteine: la prima è attivata in presenza di un segnale di crescita “sempre acceso”, spesso presente nelle cellule tumorali, mentre la seconda è portatrice di una risposta programmata da ricercatori, e innesca l’espressione di geni coinvolti nella morte cellulare.

Stiamo ricablando efficacemente le cellule tumorali per determinare un risultato scelto da noi“, ha spiegato Michael Lin, professore associato di neurobiologia e bioingegneria e autore dello studio. “Abbiamo sempre cercato un modo per uccidere le cellule tumorali ma non quelle normali – aggiunge – Le cellule tumorali derivano da segnali difettosi che consentono loro di crescere in modo scorretto, per questo le abbiamo hackerate: per reindirizzare questi segnali difettosi verso qualcosa di utile”.

Leggi abstract dell’articolo:
A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release
BY HOKYUNG K. CHUNG, XINZHI ZOU, BRYCE T. BAJAR, VERONICA R. BRAND, YUNWEN HUO, JAVIER F. ALCUDIA, JAMES E. FERRELL JR., MICHAEL Z. LIN
Science 03 May 2019: Vol. 364, Issue 6439, eaat6982 DOI: 10.1126/science.aat6982

Fonte: Stanford University School of Medicine

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Linee guida ESMO: carcinoma a cellule renali.

Posted by giorgiobertin su maggio 3, 2019

Il carcinoma a cellule renali rappresenta la più diffusa neoplasia maligna del rene (80% di tutti i tumori renali), ha origine dalle cellule che rivestono i tuboli interni dell’organo. ESMO ha pubblicato le nuove linee guida sulla diagnosi, trattamento e follow-up del carcinoma a cellule renali.

L’uso diffuso di tecniche radiologiche non invasive [ad es. ultrasonografia (US), tomografia computerizzata (CT)], consente il rilevamento frequente dei tumori renali precoci e di piccole dimensioni, che sono potenzialmente curabili.

Renal cell carcinoma ESMO

Scarica e leggi il full text dell’articolo:
Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
B Escudier, C Porta, M Schmidinger, N Rioux-Leclercq, A Bex, V Khoo, V Grünwald, S Gillessen, A Horwich
Annals of Oncology, mdz056, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz056

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Cancro al seno: test per determinare il trattamento più efficace.

Posted by giorgiobertin su maggio 2, 2019

È stato trovato un test del tumore al seno che aiuta i medici a prendere decisioni terapeutiche per alcuni pazienti affetti da cancro al seno.
Il test ha avuto successo nel predire se la chemioterapia sarebbe vantaggiosa per i pazienti con il tipo più comune di tumore della mammella (recettore positivo dell’estrogeno, HER2-negativo), aiutando così a indirizzare i pazienti ad alto rischio di metastasi alla chemioterapia.

EndoPredict-TestKit

I ricercatori della Queen Mary University di Londra, del gruppo austriaco Breast and Colorectal Group e del gruppo spagnolo Foundation Research in Breast Cancer hanno eseguito un’analisi combinata di tre grandi studi clinici, tra cui un totale di 3.746 donne, che hanno ricevuto trattamenti comprendenti terapia ormonale e chemioterapia.

Il nuovo studio, pubblicato sulla rivista “Breast Cancer Research and Treatment” è stato condotto nel Regno Unito, in Austria e in Spagna, ha scoperto che un test multigene chiamato EndoPredict (Myriad Genetics) è in grado di prevedere se la chemioterapia funzionerà per un singolo paziente.

I risultati dello studio hanno mostrato che i pazienti con un elevato risultato del test EndoPredict – che indica un alto rischio di metastasi – che hanno ricevuto chemioterapia oltre alla terapia ormonale hanno risultati statisticamente migliori di 10 anni rispetto a quelli che hanno ricevuto solo terapia ormonale.  EndoPredict non è solo un test prognostico, ma ha anche capacità predittive per quanto riguarda la chemioterapia.

I nostri dati mostrano che l’uso del test EndoPredict per valutare il rischio di metastasi può risparmiare alle donne una chemioterapia inutile se i risultati del test mostrano che una donna è a basso rischio di recidiva dal test” – afferma la prof.ssa Ivana Sestak del Wolfson Institute of Preventive Medicine.

Leggi abstract dell’articolo:
Prediction of chemotherapy benefit by EndoPredict in patients with breast cancer who received adjuvant endocrine therapy plus chemotherapy or endocrine therapy alone
Ivana Sestak, Miguel Martín, Peter Dubsky, Ralf Kronenwett, Federico Rojo, Jack Cuzick, Martin Filipits, Amparo Ruiz, William Gradishar, Hatem Soliman, Lee Schwartzberg, Richard Buus, Dominik Hlauschek, Alvaro Rodríguez-Lescure, Michael Gnant.
Breast Cancer Research and Treatment. DOI: 10.1007/s10549-019-05226-8

EndoPredict

Fonte: Queen Mary University of London

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Cancro: le cause della recidiva dopo l’immunoterapia.

Posted by giorgiobertin su aprile 29, 2019

Sfruttare il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro, una tattica nota come immunoterapia, ha migliorato enormemente i risultati per i pazienti. Ma un problema persistente con l’immunoterapia, come con molti altri trattamenti contro il cancro, è la ricaduta. In molti casi il tumore ritorna e i medici non sanno perché.

Fuchs_Cell
Scientists found that a molecule called CD80, shown here in green, helps tumor stem cells survive immunotherapy.

Ora, la ricerca condotta dalla professoressa della Rockefeller University Elaine Fuchs, identifica le cellule tumorali responsabili nel contrastare il trattamento e offre nuove intuizioni su come questo processo avviene.
Usando un modello animale, i ricercatori hanno scoperto che un sottogruppo di cellule tumorali conosciute come cellule staminali che avviano il tumore sopravvivono al trattamento producendo una molecola chiamata CD80, che si trova sulla superficie delle cellule e smorza l’efficacia delle cellule immunitarie del corpo che altrimenti attaccherebbero e combatterebbero il cancro.

Inoltre i ricercatori hanno identificato una proteina chiamata TGF beta come l’interruttore molecolare che innesca queste cellule CD80, e suggerendo potenziali nuove vie per il miglioramento dell’immunoterapia.

Leggi abstract dell’articolo:
Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor-Initiating Stem Cells
Yuxuan Miao, Hanseul Yang, John Levorse, Shaopeng Yuan, Lisa Polak, Megan Sribour, Bhuvanesh Singh, Michael Rosenblum, Elaine Fuchs.
Cell Published:April 25, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.025

Fonte: Rockefeller University

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Linee guida per il trattamento degli adulti con tumori cerebrali metastatici.

Posted by giorgiobertin su aprile 29, 2019

Il Congresso dei chirurghi neurologici e l’Associazione americana dei chirurghi neurologici ha presentato le linee guida per il trattamento dei tumori cerebrali metastatici negli adulti. Il documento completo sull’argomento contiene 9 linee guida riguardanti aspetti importanti dell’assistenza ai pazienti.

cns

Accedi alla sezione:
Guidelines for the Treatment of Adults with Metastatic Brain Tumors
Congress of Neurological Surgeons

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Linee guida sullo Screening del Cancro Colorettale.

Posted by giorgiobertin su aprile 27, 2019

Sono state pubblicate sulla rivista “JAMA“, a cura della Task force statunitense multisocietà sul cancro colorettale (MSTF) (American College of Gastroenterology [ACG], American Gastroenterological Association [AGA] e American Society for Gastrointestinal Endoscopy [ASGE]), le linee guida sullo screening del Cancro Colorettale (CRC).

Colorectal Cancer Screening JAMA

Lo screening dovrebbe iniziare all’età di 50 anni nelle persone a rischio medio (quelle senza una storia familiare ad alto rischio), eccetto che per gli afroamericani, in cui prove limitate supportano lo screening a partire da 45 anni.
Le persone con una storia familiare di CRC o un adenoma avanzato documentato in un parente di primo grado più giovane di 60 anni o 2 parenti di primo grado a qualsiasi età sono a rischio più elevato e devono sottoporsi a colonscopia ogni 5 anni; dovrebbero essere sottoposte a screening a partire da 40 anni.

Scarica e leggi il documento in full text:
Colorectal Cancer Screening
Gupta N, Kupfer SS, Davis AM.
JAMA. Published online April 25, 2019. doi:10.1001/jama.2019.4842

Articolo correlati:
-Colorectal cancer screening for average‐risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society – CA: A Cancer Journal for Clinicians (free)

Colorectal Cancer Screening – U.S. Preventive Services Task Force (free resources)

Recommendations on screening for colorectal cancer in primary care – Canadian Task Force on Preventive Health Care (free

Colorectal Cancer Screening: Recommendations for Physicians and Patients from the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer – The American Journal of Gastroenterology (free)

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