Medicina in Biblioteca

Weblog della Biblioteca Medica "PINALI" Università degli Studi di Padova

  • Categorie

  • Archivi

  • Pagine

  • Inserisci il tuo indirizzo e-mail per iscriverti a questo blog e ricevere notifiche di nuovi messaggi per e-mail.

    Segui assieme ad altri 469 follower

  • QR Code Blog

    Scarica e installa il software direttamente dal telefonino: sito i-nigma; fotografa il codice e avrai le news dal blog sempre con te.


  • Seguimi su Libero Mobile

  • sito internet

  • Sito d'argento

Posts Tagged ‘ematologia’

NCCN: linee guida sulla Leucemia Mieloide Acuta.

Posted by giorgiobertin su luglio 2, 2019

Le linee guida di pratica clinica NCCN in Oncologia (Linee Guida NCCN) per la Leucemia Mieloide Acuta si concentra sulla gestione della malattia e fornisce raccomandazioni sul workup, sulla valutazione diagnostica e sulle opzioni di trattamento per i giovani (età <60 anni) e più anziani (età ≥60 anni) pazienti adulti.

AML-NCCN

Scarica e leggi il documento in full text:
Acute Myeloid Leukemia, Version 3.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
Martin S. Tallman, et al.
Journal of the National Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw17(6), 721-749. Retrieved Jul 2, 2019, from https://jnccn.org/view/journals/jnccn/17/6/article-p721.xml DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.0028

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Linee guida sulla Leucemia Linfoblastica Acuta Pediatrica.

Posted by giorgiobertin su giugno 25, 2019

Sono state pubblicate a cura del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) le nuove linee guida sulla Leucemia Linfoblastica Acuta Pediatrica, una rara forma di tumore che colpisce le cellule produttrici di linfociti nel midollo osseo.
Le nuove linee guida forniscono consigli sulle migliori cure di supporto anche nei bambini molto piccoli e nei bambini con sindrome di Down.
Sono state incluse numerose nuove strategie terapeutiche, come terapie mirate e la terapia con cellule T con recettore chimerico di antigene (chimeric antigen receptor, CAR) che ha aumentato il tasso di guarigione portandolo a circa il 90%.

ALL-Pediatric

Scarica e leggi il documento in full text (dopo registrazione):
Acute Lymphoblastic Leukemia (Pediatric)
National Comprehensive Cancer Network.

Fonte: National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Un vaccino per il trattamento del linfoma non-Hodgkin.

Posted by giorgiobertin su giugno 10, 2019

I ricercatori dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, hanno sviluppato un vaccino in situ (utilizza qualcosa nel corpo) per aiutare a creare una risposta immunitaria a livello del corpo contro il linfoma non Hodgkin (NHL).
Esperimenti condotti dal team di ricerca sui topi hanno suggerito che il vaccino potrebbe essere ancora più efficace se combinato con un inibitore del checkpoint immunitario, una forma di immunoterapia già utilizzata per il trattamento del linfoma di Hodgkin e di molti altri tumori. Di conseguenza, il team di ricerca ha lanciato una sperimentazione clinica per testare il vaccino in combinazione con un inibitore del checkpoint immunitario.

dendritic-cell-adaptive-immunity

Considerando che queste ed altre immunoterapie colpiscono direttamente le cellule T, un vaccino in situ agisce principalmente stimolando l’attività di un altro componente del sistema immunitario: le cellule dendritiche.
In particolare l’approccio terapeutico del team Mount Sinai per un vaccino in situ utilizza tre componenti.

– Primo, viene iniettata una forma sintetica di una proteina chiamata FLT3L , che aiuta ad attirare le cellule dendritiche sul tumore.
– Secondo, vengono erogate basse dosi di radiazioni direttamente sul tumore. La radiazione danneggia le cellule tumorali, provocando il rilascio di antigeni che le cellule dendritiche alla fine presentano alle cellule T.
– Terzo, un’altra proteina sintetica, chiamata agonista TLR3, viene iniettata nel tumore. Questo farmaco attiva le cellule dendritiche caricate di antigene all’interno e intorno al tumore, inducendole a viaggiare verso i linfonodi dove risiedono le cellule T e, se tutto va come previsto, avviare una risposta immunitaria a livello dell’intero sistema.

Prima di avviare il processo, il dott. Brody e i suoi colleghi hanno eseguito una serie di esperimenti su modelli murini di linfoma per verificare se l’approccio funzionasse come previsto. I tumori trattati si sono ridotti rapidamente in molti topi e, in circa il 40% degli animali, sono stati completamente estirpati.

La sperimentazione sull’uomo appena avviata (Trial) dal team Mount Sinai accoppierà il vaccino con l’inibitore del checkpoint pembrolizumab (Keytruda) in soggetti con NHL indolente avanzato, carcinoma mammario e tumore della testa e del collo.

Leggi abstract dell’articolo:
Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination
Linda Hammerich, Thomas U. Marron[…]Joshua D. Brody
Nature Medicine 25 , 814–824

trial (NCT01976585)

Fonte: Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York,

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

Diagnosi e trattamento della sindrome antifosfolipidica.

Posted by giorgiobertin su aprile 28, 2019

Sono state pubblicate sulla rivista “The Netherlands Journal of Medicine” un documento di consenso sulla diagnosi e trattamento della Sindrome Antifosfolipidica (una condizione clinica associata alla predisposizione a trombosi arteriose e venose, e ad aborti spontanei ricorrenti, caratterizzata da trombocitopenia e presenza in circolo di particolari anticorpi, detti antifosfolipidi).

antifosfolipidi sindrome

Scarica e leggi il documento in full text:
Diagnosing and treating antiphospholipid syndrome: a consensus paper
M. Limper, K. de Leeuw, … et al.
The Netherlands Journal of Medicine APRIL 2019, VOL. 77, NO. 03

Articoli correlati:
 Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome – British Journal of Haematology (free)

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

ASCO/ASH: linea guida sulla gestione dell’anemia associata al cancro.

Posted by giorgiobertin su aprile 13, 2019

L’American Society of Clinical Oncology (ASCO)e l’American Society of Hematology (ASH) hanno pubblicato sulla rivista “Journal of Clinical Oncology” una linea guida aggiornata sull’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) in pazienti con cancro.

ASCO-Anemia

L’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) per gestire l’anemia aumenta i livelli di emoglobina (HgB) e riduce la necessità di trasfusioni di globuli rossi, ma aumenta il rischio di eventi tromboembolici. La prima linea guida pratica clinica basata sull’evidenza per l’uso di ESA negli adulti con cancro e anemia è stata pubblicata nel 2002, con aggiornamenti nel 2007 e 2010.

Leggi la linea guida:
Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update
Julia Bohlius, Kari Bohlke, Roberto Castelli, Benjamin Djulbegovic, Maryam B. Lustberg, Massimo Martino, Giannis Mountzios, Namrata Peswani, Laura Porter, Tiffany N. Tanaka, Gianluca Trifirò, Hushan Yang, and Alejandro Lazo-Langner
Journal of Clinical Oncology DOI: 10.1200/JCO.18.02142 Published online April 10, 2019

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Sintetizzata molecola che agisce in modo mirato contro alcuni tumori.

Posted by giorgiobertin su aprile 5, 2019

E’ stata sintetizzata dai ricercatori dell’Università di Padova una nuova molecola che agisce in modo mirato contro i tumori. Questo meccanismo ha per protagonista la Proteina Fosfatasi 2A (PP2A), un naturale regolatore del ciclo cellulare, che si trova ad essere “spenta” nelle cellule tumorali a causa del legame con una piccola proteina (SET).

SApir

PP2A può essere però riattivata usando una piccola molecola, sintetizzata dai ricercatori e brevettata dall’Università di Padova, capace di dissociare il complesso “inattivo” PP2A-SET, così neutralizzando il danno tissutale. Una volta riattivata, PP2A va a ripristinare la naturale mortalità nelle cellule tumorali, altrimenti caratterizzate da una crescita sregolata, ed a ridurre lo stato infiammatorio.

Finora l’attenzione dei ricercatori si è concentrata su tre tipi di tumori: leucemia, tumori epatici e tumori al seno.
Questa strategia, supportata da risultati preclinici molto promettenti, potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici futuri.

La molecola brevettata verrà speditamente avviata allo sviluppo clinico con il fondamentale supporto della Sapir Pharmaceutical.

Articolo correlato:
Targeted activation of the SHP-1/PP2A signaling axis elicits apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells.
Tibaldi E, Pagano MA, Frezzato F, Trimarco V, Facco M, Zagotto G, Ribaudo G, Pavan V, Bordin L, Visentin A, Zonta F, Semenzato G, Brunati AM, Trentin L.
Haematologica. 2017 Aug;102(8):1401-1412. doi: 10.3324/haematol.2016.155747. Epub 2017 Jun 15

Fonte: Unipd

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

ASCO: Linee guida sul trattamento del mieloma multiplo.

Posted by giorgiobertin su aprile 4, 2019

Il trattamento del mieloma multiplo è cambiato significativamente negli ultimi 5 anni. Dal 2015, data delle precedenti linee guida, sono stati approvati quattro nuovi farmaci, fornendo così più opzioni e aggiungendo ulteriori opzioni di trattamento.

asco-guidelines

Per la stesura del documento gli esperti hanno condotto una ricerca bibliografica, che includeva revisioni sistematiche, meta-analisi, studi randomizzati controllati e alcuni studi di fase II pubblicati dal 2005 al 2018 – identificati 124 studi pertinenti. I risultati di interesse comprendevano la sopravvivenza, la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta e la qualità della vita.

Scarica e leggi il documento in full text:
Treatment of Multiple Myeloma: ASCO and CCO Joint Clinical Practice Guideline
Joseph Mikhael, Nofisat Ismaila, Matthew C. Cheung, Caitlin Costello, Madhav V. Dhodapkar, Shaji Kumar, Martha Lacy, Brea Lipe, Richard F. Little, Anna Nikonova, James Omel, Namrata Peswani, Anca Prica, Noopur Raje, Rahul Seth, David H. Vesole, Irwin Walker, Alexander Whitley, Tanya M. Wildes, Sandy W. Wong, and Tom Martin
Journal of Clinical Oncology Published online April 01, 2019 DOI: 10.1200/JCO.18.02096 – PMID: 30932732

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

Gestione del sanguinamento gastrointestinale superiore acuto.

Posted by giorgiobertin su marzo 27, 2019

Sanguinamento gastrointestinale superiore (UGIB) è un’emergenza medica comune in tutto il mondo e si riferisce al sanguinamento da esofago, stomaco o duodeno. L’emorragia gastrointestinale superiore è gestita da molti clinici in molte specialità, tra cui medici di pronto soccorso, ospedalieri, internisti, gastroenterologi, chirurghi, radiologi interventisti ed ematologi.

upper gastrointestinal bleeding

Una revisione basata sull’evidenza della valutazione e della gestione dei pazienti con emorragia gastrointestinale superiore acuta, che è rilevante per specialisti clinici, accademici e ricercatori clinici, è stat pubblicata sulla rivista “BMJ“.

I ricercatori hanno cercato sui database PubMed, Medline e Cochrane dal 2010 ad agosto 2018 utilizzando i termini di ricerca emorragia gastrointestinale, sanguinamento da ulcera peptica e sanguinamento da varici. Sono stati inoltre identificati riferimenti dalle linee guida internazionali, britanniche, europee, americane e dell’Asia-Pacifico sul sanguinamento superiore del tratto gastrointestinale pubblicate durante questo periodo, oltre a articoli di revisione pertinenti.

Leggi abstract dell’articolo:
Management of acute upper gastrointestinal bleeding
Adrian J Stanley, Loren Laine.
BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l536 (Published 25 March 2019)

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

Ultrasuoni per la prevenzione della trombosi.

Posted by giorgiobertin su marzo 8, 2019

Un nuovo approccio per la prevenzione della trombosi è stato proposto dai ricercatori del Moscow Institute of Physics and Technology e del Russian National Research Center for Hematology (NRCH).

Nella pratica clinica moderna, la trombolisi viene eseguita quando i trombi formati nei vasi sanguigni rappresentano una minaccia per la vita del paziente. Le procedure trombolitiche sono associate ad un rischio elevato, in quanto possono causare sanguinamento acuto.

trombi
Foto. Piastre di Petri con coaguli di fibrina estratti dal sistema sperimentale un’ora dopo l’inizio dei processi di coagulazione. Immagine gentilmente concessa dai ricercatori.

Nel documento pubblicato su PLOS ONE, è stato sviluppato un nuovo approccio basato sulla registrazione ultrasonica della coagulazione del sangue nelle sue fasi iniziali. Il monitoraggio ultrasonico continuo dello stato aggregato del sangue è stato eseguito utilizzando il modello di flusso ematico in vitro. Un’iniezione di un farmaco fibrinolitico è stata eseguita automaticamente sulla base di dati ultrasonici. Gli autori hanno dimostrato che la tecnica di monitoraggio a ultrasuoni consente di rilevare lo stadio di coagulazione in cui il tempestivo intervento farmacologico porta a una rapida e completa dissoluzione dei coaguli di fibrina formatisi nel flusso sanguigno.

Con i progressi nel campo dei sensori ultrasonici compatti, il lavoro apre nuove prospettive per la creazione di dispositivi indossabili per assistenza medica tempestiva a pazienti ad alto rischio di trombosi.

Scarica e leggi il full text dell’articolo:
Control of fibrinolytic drug injection via real-time ultrasonic monitoring of blood coagulation
Dmitry A. Ivlev, Shakhla N. Shirinli, Konstantin G. Guria, Svetlana G. Uzlova, Georgy Th. Guria
PLOSE ONE Published: February 27, 2019 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211646

Fonte: Moscow Institute of Physics and Technology

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , | Leave a Comment »

Un atlante per la Leucemia Mieloide Acuta.

Posted by giorgiobertin su marzo 2, 2019

Un team di ricercatori guidati da Bradley Bernstein presso il Ludwig Institute for Cancer Research ha utilizzato tecnologie a cella singola e apprendimento automatico per creare un dettagliato “atlante di stati cellulari” per la leucemia mieloide acuta (LMA) che potrebbe aiutare a migliorare il trattamento del cancro aggressivo.

AML-diff

L’AML è caratterizzata dall’accumulo di globuli bianchi nel midollo osseo e nel sangue. La malattia è notoriamente difficile da studiare perché il midollo osseo dei pazienti affetti da AML contiene una varietà di tipi cellulari normali e maligni.

Sappiamo in modo qualitativo sin dagli anni ’60 che i tumori AML sono miscele eterogenee di cellule”, ha detto Peter van Galen. “Ora, abbiamo un modo molto quantitativo per determinare i diversi tipi di cellule presenti all’interno di questi tumori”.

I ricercatori come descritto nel lavoro pubblicato su “Cell”, hanno combinato tecnologie d’avanguardia – sequenziamento di RNA a singola cella (scRNA),  sequenziamento del DNA e apprendimento automatico – per distinguere le cellule normali da quelle cancerose e organizzarle in base alla sequenza del DNA e alle similitudini di espressione genica. Il risultato finale era una mappa o “atlante” di diversi tipi di cellule AML e i normali tipi di cellule del sangue con cui coesistono nell’ambiente del midollo osseo.

L’atlante permetterà ai ricercatori di vedere a colpo d’occhio non solo quali cellule erano cancerogene, ma anche i loro stati primitivi, differenziati o in via di differenziazione.

Leggi abstract dell’articolo:
Single-Cell RNA-Seq Reveals AML Hierarchies Relevant to Disease Progression and Immunity.
Peter van Galen, Volker Hovestadt, Marc H. Wadsworth II, Travis K. Hughes, Gabriel K. Griffin, Sofia Battaglia, Julia A. Verga, Jason Stephansky, Timothy J. Pastika, Jennifer Lombardi Story, Geraldine S. Pinkus, Olga Pozdnyakova, Ilene Galinsky, Richard M. Stone, Timothy A. Graubert, Alex K. Shalek, Jon C. Aster, Andrew A. Lane, Bradley E. Bernstein.
Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.031

Fonte: Ludwig Institute for Cancer Research

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , | Leave a Comment »

Scoperta una nuova terapia per la Leucemia Mieloide Acuta.

Posted by giorgiobertin su febbraio 14, 2019

I ricercatori del Vetmeduni di Vienna e del Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research, Vienna, Austria per la ricerca sul cancro hanno identificato una nuova strategia terapeutica per la leucemia mieloide acuta (LMA), la forma più comune di leucemia acuta.

Leukemia

I ricercatori hanno individuato un possibile approccio per il trattamento dei pazienti affetti da AML, che presentano un’isoforma oncogenica mutata della proteina C/EBPα.
Secondo i risultati pubblicati sulla rivista “Leukemia“, l’interazione della proteina mutata con un regolatore epigenetico, il cosiddetto complesso MLL1, rappresenta una vulnerabilità specifica delle cellule AML con mutazioni CEBPA. Se il complesso MLL1 è stato funzionalmente inibito, le cellule AML sono state sottoposte a morte cellulare. Attraverso l’inibizione mirata di MLL1, (inibizione farmacologica con specifici inibitori) il blocco associato al cancro nella normale maturazione delle cellule del sangue potrebbe potenzialmente essere rilasciato nei pazienti affetti da AML.
Inoltre, il trattamento delle cellule AML mutate con CEBPA con inibitori complessi MLL1 ha invertito il blocco di differenziazione delle cellule tumorali e ripristinato la normale maturazione delle cellule del sangue.

Questi risultati ampliano la nostra comprensione dell’AML -mutata dal CEBPA e identificano il complesso MLL1 come un potenziale bersaglio terapeutico per questa malattia”. afferma il prof. Florian Grebien.

Leggi abstract dell’articolo:
CEBPA-mutated leukemia is sensitive to genetic and pharmacological targeting of the MLL1 complex
Luisa Schmidt, Elizabeth Heyes, Lisa Scheiblecker, Thomas Eder, Giacomo Volpe, Jon Frampton, Claus Nerlov, Peter Valent, Jolanta Grembecka & Florian Grebien
Leukemia Published: 24 January 2019

Fonte: Vetmeduni di Vienna

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Nuovo approccio terapeutico per la leucemia.

Posted by giorgiobertin su gennaio 25, 2019

Il gene BCR/ABL, che non si verifica tra le persone sane, ha dimostrato di essere un agente eziologico nella patogenesi della leucemia linfatica acuta delle cellule B. Il gene fa sì che i globuli bianchi diventino cellule leucemiche che si riproducono senza controllo.

Precedenti studi del gruppo di ricerca avevano già dimostrato che il fattore di trascrizione STAT5 era essenziale per lo sviluppo della leucemia indotta da BCR/ABL. Ma STAT5 consiste in realtà di due geni: STAT5A e STAT5B. I due sono molto simili e, essendo più del 90% identici, erano considerati funzionalmente uguali. Le mutazioni che provocano l’attivazione di STAT5 e si presume che guidino la malattia, sorprendentemente queste mutazioni sono state rilevate con una frequenza molto più alta in STAT5B che in STAT5A.

stat5
a) I pazienti con una mutazione STAT5B attivante mostrano una risposta di interferone soppressa, che promuove lo sviluppo e la crescita delle cellule leucemiche. b) Nel modello di topo leucemia carente di STAT5B, l’aumentata risposta all’interferone ha portato a una soppressione delle cellule di leucemia maligna. Questo rivela STAT5B come potenziale bersaglio per i farmaci anti-cancro. CREDIT Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Veterinary Medicine Vienna, Austria

Il prof. Andrea Hölbl-Kovacic afferma: “I nostri dati mostrano che STAT5A e STAT5B sono gemelli con personalità diverse, e che STAT5B facilita la leucemogenesi nella leucemia BCR/ABL. I nostri risultati potrebbero aiutare a spiegare l’alta frequenza delle mutazioni di STAT5B nei tumori ematopoietici.

Secondo i ricercatori che hanno pubblicato il loro lavoro sulla rivista “Leukemia“, i risultati potrebbero avere una rilevanza clinica diretta per i pazienti, poiché una migliore comprensione del complesso ruolo di STAT5B potrebbe consentire lo sviluppo di strategie di medicina di precisione per il trattamento delle malattie.

Leggi abstract dell’articolo:
Twins with different personalities: STAT5B—but not STAT5A—has a key role in BCR/ABL-induced leukemia
Sebastian Kollmann, Eva Grundschober[…]Veronika Sexl
Leukemia, 1–15, 24 January 2019

Fonte:  Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Veterinary Medicine Vienna, Austria

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

Scoperto un nuovo tipo di vaso sanguigno nelle ossa.

Posted by giorgiobertin su gennaio 23, 2019

Forse bisogna aggiornare i libri di anatomia: un nuovo tipo di vaso sanguigno è stato scoperto nelle nostre ossa.
È totalmente assurdo che ci siano ancora cose da scoprire sull’anatomia umana – abbiamo scoperto i vasi sanguigni in un posto nuovo che non sapevamo“, dice il prof. Matthias Gunzer dell’Università Duisburg-Essen in Germania.

Il team del prof. Gunzer ha fatto la scoperta usando sostanze chimiche su un osso di topo per renderlo trasparente. Hanno potuto vedere minuscoli vasi sanguigni rossi che attraversano l’interno dell’osso. I capillari appena scoperti coprono l’intero osso e costituendo la maggior parte del’apporto di sangue. Questi capillari sono chiamati vasi trans-corticali.
La scoperta è stata pubblicata sulla rivista “Nature Metabolism“.


XRM imaging of bone canals

Leggi abstract dell’articolo:
A network of trans-cortical capillaries as mainstay for blood circulation in long bones
Anika Grüneboom, Ibrahim Hawwari, […]Matthias Gunzer
Nature Metabolism https://doi.org/10.1038/s42255-018-0016-5

Fonte: Institute for Experimental Immunology and Imaging – University Hospital Essen

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Terapia genica sicura ed efficace per la Beta talassemia.

Posted by giorgiobertin su gennaio 22, 2019

La terapia genica, soprattutto se somministrata in giovane età, potrebbe costituire una strategia di cura efficace per la beta talassemia, una malattia genetica molto diffusa nell’area mediterranea e che conta oltre 7000 pazienti solo in Italia.

Sono questi i risultati del primo trial clinico di terapia genica per la beta talassemia realizzato sia in pazienti adulti che pediatrici, frutto di oltre dieci anni di lavoro del gruppo di ricerca di Giuliana Ferrari, docente dell’Università Vita-Salute San Raffaele, all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano e possibile grazie all’alleanza strategica tra IRCCS Ospedale San Raffaele, Fondazione Telethon e Orchard Therapeutics. Lo studio è stato pubblicato su “Nature Medicine“.

beta-talassemia

La beta talassemia è una malattia genetica del sangue causata da una mutazione del gene che codifica per la beta-globina, una proteina fondamentale per il funzionamento dei globuli rossi e in particolare per il trasporto dell’ossigeno. Esistono oltre 300 mutazioni note di questo gene, che possono dare origine a forme di beta talassemia di diversa gravità.
È la prima volta che la terapia genica per la beta talassemia viene utilizzata in pazienti pediatrici. I risultati raccolti fino ad ora dimostrano non solo la sua sicurezza in questo contesto, ma anche la sua maggiore efficacia“, spiega la prof.ssa Giuliana Ferrari dell’Università Vita-Salute San Raffaele.

Leggi abstract dell’articolo:
Intrabone hematopoietic stem cell gene therapy for adult and pediatric patients affected by transfusion dependent β-thalassemia
Sarah Marktel, Samantha Scaramuzza, […] Giuliana Ferrari
Nature Medicine (2019) Published: 21 January 2019

Fonte: Università Vita-Salute San Raffaele

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

La FDA approva farmaci per il trattamento di due rare malattie del sangue.

Posted by giorgiobertin su dicembre 24, 2018

Due farmaci sono stati approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento delle malattie rare del sangue.

FDA logo

L’infusione di Elzonris (tagraxofusp-erzs) ha ottenuto la prima approvazione per il trattamento del neoplasma delle cellule dendritiche plasmacitoidi plasmacitoidi (BPDCN) negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni. I ricercatori hanno studiato l’efficacia di Elzonris in due studi clinici di coorte.

L’Ente regolatore americano ha anche approvato l’iniezione di Ultomiris (ravulizumab), un inibitore del complemento a lunga durata d’azione che previene l’emolisi, per il trattamento di adulti con emoglobinuria parossistica notturna (PNH). L’iniezione richiede un trattamento ogni otto settimane anziché ogni due settimane.

Press release FDA:
FDA approves first treatment for rare blood disease (Elzonris)

FDA approves new treatment for adult patients with rare, life-threatening blood disease (Ultomiris)

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , | 1 Comment »

Alcune cellule del sangue provengono dall’intestino.

Posted by giorgiobertin su dicembre 1, 2018

L’intestino umano può fornire fino al 10% delle cellule del sangue in circolazione dal suo stesso serbatoio di cellule staminali emopoietiche. Ad affermarlo un nuovo sorprendente studio condotto dai ricercatori della Columbia University del Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Gli scienziati avevano precedentemente pensato che le cellule del sangue venissero create esclusivamente nel midollo osseo da una speciale popolazione di cellule staminali ematopoietiche.

sykes_intestinal-hscs

Il serbatoio intestinale di cellule staminali emopoietiche è stato scoperto quando i ricercatori, guidati da Megan Sykes, MD , direttore del Columbia Center for Translational Immunology, hanno notato che il sangue dei pazienti che avevano ricevuto trapianti intestinali conteneva cellule del donatore. I ricercatori hanno rintracciato le cellule del sangue del donatore alla loro fonte: le cellule staminali ematopoietiche nell’intestino donato.

Anche le cellule del sangue create dalle cellule nell’intestino del donatore possono essere benefiche per il ricevente del trapianto. Più cellule del sangue dei donatori erano in circolazione, meno era probabile che rifiutassero i loro trapianti.
Poiché i pazienti con più cellule del sangue del donatore avevano tassi di rigetto di organo più bassi, i risultati indicano nuove strategie per la gestione del trapianto di organi.

I ricercatori stanno ora pianificando uno studio che cercherà di aumentare il numero di cellule staminali ematopoietiche erogate durante il trapianto intestinale, portando eventualmente a livelli più alti di cellule del sangue del donatore in circolazione, tolleranza immunitaria, e una ridotta necessità di farmaci immunosoppressivi.

Leggi il full text dell’articolo:
Human Intestinal Allografts Contain Functional Hematopoietic Stem and Progenitor Cells that are Maintained by a Circulating Pool
Jianing Fu, Julien Zuber, Mercedes Martinez, Donna L. Farber, Tomoaki Kato, Megan Sykes… et al.
Cell Stem Cell Published: November 29, 2018 DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.007

La ricerca è supportata dal National Institutes of Health (P01AI106697S10RR027050, and S10OD020056).

Fonte:  Columbia University del Vagelos College of Physicians and Surgeons

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

ASH: nuove linee guida sul tromboembolismo venoso.

Posted by giorgiobertin su novembre 28, 2018

Sono state pubblicate a cura dell’ American Society of Hematology le nuove linee guida sul tromboembolismo venoso.
Il tromboembolismo venoso (VTE), si riferisce ai coaguli di sangue nelle vene, è un problema di salute pubblica molto diffuso e di ampia portata che può causare disabilità e morte. Nonostante nuove e efficaci opzioni di prevenzione e trattamento, il VTE rimane una minaccia ancora sottovalutata.

ASH-VTE

Le linee guida sulla pratica clinica ASH sul tromboembolismo venoso – sono pubblicati sulla rivista “Blood Advance”. La pubblicazione riguarda i primi sei capitoli dei dieci programmati. Sono in sviluppo altri quattro capitoli.
I 10 capitoli di linee guida cliniche basati sull’evidenza:
Profilassi per pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati
Diagnosi di TEV
Gestione ottimale della terapia anticoagulante
Trombocitopenia indotta da eparina
TEV nel contesto della gravidanza
– Trattamento della TEV pediatrica
– Trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare (anticipata nel 2019)
– TEV in pazienti con cancro (previsto nel 2019)
– Trombofilia (anticipata nel 2019)
– Prevenzione della TEV nei pazienti chirurgici (anticipata nel 2019)

Leggi e scarica il full text:
New clinical practice guidelines for venous thromboembolism
Evidence-based guidelines to drive improved care for patients with blood clots
Blood Advances November 27, 2018; 2 (22)

Fonte:  American Society of Hematology

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Analisi di frammenti di DNA nel sangue per la diagnosi di cancro.

Posted by giorgiobertin su novembre 9, 2018

Un team di ricercatori provenienti da Regno Unito, Danimarca, Polonia, Paesi Bassi e Svizzera ha sviluppato un nuovo modo di testare il cancro, osservando le dimensioni dei frammenti di DNA tumorale che circolano nel sangue.
Nello studio pubblicato sulla rivista “Science Translational Medicine“, il team descrive la tecnica e i risultati positivi nei test su pazienti con diversi tipi di cancro.

STM466-cover

Il sangue umano contiene molti piccoli frammenti di DNA (circulating tumor DNA (ctDNA)), la maggior parte dei quali provenienti da globuli bianchi.
I ricercatori hanno studiato attentamente i frammenti di DNA nel sangue da diversi tipi di cancro e hanno scoperto che potevano essere classificati in base alle dimensioni. Hanno quindi creato una nuova metrica di misurazione in base alle dimensioni. L’hanno chiamata deviazione assoluta mediana ridotta dalla neutralità del numero di copie (t-MAD).

I risultati dei test hanno dimostrato che la tecnica è molto affidabile: ha offerto risultati positivi per il 94% dei tumori del seno, dell’intestino, dell’ovaio, della pelle e del dotto biliare con un tasso di falsi positivi di appena il 2,5%. Si è inoltre dimostrato accurato al 65% nel rilevare tumori del pancreas, dei reni e del cervello.

Leggi ail full text dell’articolo:
Enhanced detection of circulating tumor DNA by fragment size analysis
Florent Mouliere et al.
Science Translational Medicine 07 Nov 2018: Vol. 10, Issue 466, eaat4921 DOI: 10.1126/scitranslmed.aat4921

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

Come aiutare le cellule del sangue a rigenerarsi dopo la radioterapia.

Posted by giorgiobertin su ottobre 28, 2018

I pazienti con tumori del sangue come leucemia e linfoma vengono spesso trattati irradiando il loro midollo osseo per distruggere le cellule malate. Dopo il trattamento, i pazienti sono vulnerabili alle infezioni e all’affaticamento fino a quando i nuovi globuli non ricrescono.

I ricercatori del MIT hanno ora escogitato un modo per aiutare le cellule del sangue a rigenerarsi più velocemente. Il loro metodo prevede di stimolare un particolare tipo di cellule staminali (mesenchymal stem cells (MSCs)) per secernere fattori di crescita che aiutano le cellule precursori a differenziarsi in globuli rossi maturi.

MIT-Stem-Cell-Mechanics
Gli ingegneri del MIT hanno sviluppato queste cellule staminali mesenchimali (rosse, con nuclei blu) su una superficie con proprietà meccaniche simili a quelle del midollo osseo. Immagine: Frances Liu e Krystyn Van Vliet

Ricordiamo che le mesenchymal stem cells (MSCs) sono prodotte in tutto il corpo e possono differenziarsi in una varietà di tessuti, tra cui ossa, cartilagine, muscoli e grasso. Possono anche secernere proteine ​​che aiutano altri tipi di cellule staminali a differenziarsi in cellule mature.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato che le MSC appositamente sviluppate hanno aiutato gli animali a recuperare molto più rapidamente dall’irradiamento del midollo osseo.

Leggi il full text dell’articolo:
Improving hematopoietic recovery through modeling and modulation of the mesenchymal stromal cell secretome
Frances D. Liu, Kimberley Tam, Novalia Pishesha, Zhiyong Poon and Krystyn J. Van Vliet
Stem Cell Research & Therapy 2018 9:268 https://doi.org/10.1186/s13287-018-0982-2 – Published: 24 October 2018

Fonte MIT

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Leucemia mieloide acuta: un nuovo trattamento.

Posted by giorgiobertin su ottobre 25, 2018

Gli scienziati dell’Ottawa Hospital e dell’University of Ottawa, entrambi in Canada, hanno rivelato un nuovo modo per superare la resistenza alla chemioterapia nella leucemia mieloide acuta. Se l’innovazione in laboratorio viene tradotta in clinica, potrebbe migliorare notevolmente le prospettive di sopravvivenza per le persone con questo cancro del sangue.

MTF2–MDM2

In particolare hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2 aiuta a modificare l’espressione genica nelle cellule di leucemia mieloide acuta (AML) in modo tale da sviluppare resistenza alla chemioterapia.
Le cellule della leucemia mieloide acuta carenti di MTF2, hanno scoperto gli scienziati, sovraesprimono un gene che promuove il cancro chiamato MDM2. Questo blocca la proteina soppressore tumorale p53 e interrompe il processo del ciclo cellulare che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule.

I ricercatori hanno testato farmaci che bloccano MDM2 su modelli murini di AML. Hanno progettato i modelli utilizzando cellule AML chemioresistenti provenienti dall’uomo. Tutti i topi che hanno ricevuto sia i bloccanti MDM2 che la chemioterapia sono sopravvissuti allo studio oltre 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti.
Siamo rimasti totalmente sorpresi dai risultati, che speriamo di tradurli presto in clinica.” – afferma il prof. Caryn Y. Ito

Lo studio – insieme a un resoconto dettagliato dei meccanismi di espressione genica implicati – è disponibile nella rivista “Cancer Discovery“.

Leggi abstract dell’articolo:
Targeting the MTF2–MDM2 Axis Sensitizes Refractory Acute Myeloid Leukemia to Chemotherapy
Harinad B. Maganti, Hani Jrade, Christopher Cafariello, Janet L. Manias Rothberg, Christopher J. Porter, Julien Yockell-Lelièvre, Hannah L. Battaion, Safwat T. Khan, Joel P. Howard, Yuefeng Li, Adrian T. Grzybowski, Elham Sabri, Alexander J. Ruthenburg, F. Jeffrey Dilworth, Theodore J. Perkins, Mitchell Sabloff, Caryn Y. Ito and William L. Stanford
Cancer Discov October 12 2018 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0841

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Doping: nuovo test per rilevare il sangue drogato negli atleti.

Posted by giorgiobertin su ottobre 21, 2018

Un team di ricercatori della Duke University ha trovato un modo per rilevare se il sangue di un atleta è stato drogato da un’infusione alterata del proprio sangue.
I globuli rossi trasportano l’ossigeno ai tessuti, fornendo carburante per l’attività muscolare. Atleti senza scrupoli sono stati in grado di “drogare” il loro sangue arricchendo la loro scorta di globuli rossi.

RedBloodCells
Red blood cells ferry oxygen to tissues, providing fuel for muscular activity. Unscrupulous athletes have been able to ‘dope’ their blood by enriching their supply of red blood cells. But a new test of microRNA can tell old cells from new ones. Credit: Bruce Blausen

Una trasfusione autologa prende un po ‘del sangue dell’atleta molto prima della competizione, seleziona solo i globuli rossi e poi li rimette nell’atleta prima della competizione per migliorare la capacità del sangue di trasportare ossigeno, il combustibile essenziale per le prestazioni muscolari.
Fino ad oggi il test confronta un campione di sangue pre-competizione con uno preso alla competizione per vedere se ci sono cambiamenti “significativi” nella biochimica. La difficoltà è quella che questi test non possono dire la differenza tra un globulo giovane e uno vecchio“, ha detto il prof. Jen-Tsan “Ashley.

In laboratorio i ricercatori hanno estratto e analizzato campioni di RNA prelevati dalle cellule a otto intervalli di tempo, da 1 giorno a 42 giorni. Un tipo di miRNA – miR-720 è un biomarcatore significativo per rilevare l’età dei globuli rossi.

I ricercatori affermano che ulteriori ricerche si concentreranno sulla comprensione del motivo per cui l’enzima che produce miR-720 è attivo nelle cellule del sangue stoccate.

Leggi abstract dell’articolo:
Angiogenin-mediated tRNA Cleavage as a Novel Feature of Stored Red Blood Cells
Wen-Hsuan Yang, Jennifer Doss, Katelyn Walzer, Shannon McNulty, Jianli Wu, John Roback and Jen-Tsan Chi.
British Journal of Haemotology, Oct. 18, 2018. DOI: 10.1111/bjh.15605

Fonte:  Duke University

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »

Database di dati online in aiuto al trattamento contro la Leucemia Mieloide Acuta.

Posted by giorgiobertin su ottobre 19, 2018

I ricercatori del Howard Hughes Medical Institute hanno raccolto un enorme set di dati che dettaglia la composizione molecolare delle cellule tumorali da più di 500 pazienti con un tumore del sangue aggressivo: la leucemia mieloide acuta (LMA). Il set di dati comprende come centinaia di cellule di singoli pazienti hanno risposto all’uso di un ampio pannello di farmaci.

È il più grande set di dati sul cancro del suo genere e potrebbe far progredire rapidamente gli studi clinici valutando potenziali trattamenti dell’AML (acute myeloid leukemia), afferma il prof. Brian Druker.
Utilizzando un nuovo visualizzatore di dati online, i ricercatori possono ora scoprire in pochi minuti quali tipi di terapie mirate sono più efficaci contro specifici sottoinsiemi di cellule AML.

druker  druker_2
With a new dataset describing hundreds of samples from AML patients, researchers can learn what drugs may work best for specific subsets of patients. This image relates sensitivity to the cancer drug ibrutinib to co-occurrences of two types of genetic changes found in tumor samples. Credit: J. Tyner et al.

Lo sviluppo di terapie efficaci per l’AML è molto difficile perché i fattori molecolari che guidano la malattia variano in modo significativo tra i pazienti. I ricercatori hanno identificato almeno 11 classi genetiche di AML e hanno scoperto migliaia di mutazioni diverse tra le cellule tumorali dei pazienti. Le terapie mirate al cancro, che tentano di eliminare le cellule tumorali sfruttando le loro specifiche vulnerabilità molecolari, possono funzionare solo se somministrate a pazienti con AML con le giuste caratteristiche molecolari. Fino ad ora, i ricercatori non erano in possesso di una mappa chiara per identificare le migliori terapie per trattamenti specifici.

In particolare Druker ed i suoi colleghi hanno identificato una serie di tre mutazioni genetiche che possono rendere i pazienti con AML buoni candidati per il trattamento con ibrutinib. Questo farmaco è attualmente approvato per il trattamento di alcuni altri tipi di tumore del sangue.

Leggi abstract dell’articolo:
Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia
Jeffrey W. Tyner, Cristina E. Tognon, Daniel Bottomly, Beth Wilmot, Stephen E. Kurtz, Samantha L. Savage, Nicola Long, Anna Reister Schultz, Elie Traer, Melissa Abel, Anupriya Agarwal,………..Ryan M. Winters, Shannon K. McWeeney, Brian J. Druker.
Nature, Published online October 17, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0623-z

Cancer: Drug sensitivity in acute myeloid leukaemia mapped
Nature October 18, 2018

Accedi al visualizzatore di dati online

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

Cancro, via libera in Europa alla rivoluzionaria terapia cellulare CAR-T.

Posted by giorgiobertin su agosto 27, 2018

La cura per i tumori chiamata ‘Car T‘, acronimo di Chimeric antigen receptor T cell, si basa sull’uso delle cellule T (linfociti T) del paziente ‘addestrate’ a riconoscere quelle tumorali, è arrivata in Europa. La Commissione Ue ha infatti approvato il tisagenlecleucel, la prima terapia basata su questa tecnica, per due neoplasie.

Il via libera, spiega il comunicato dell’azienda Novartis che l’ha messa a punto, è arrivato per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B nei pazienti pediatrici e fino ai 25 anni di età e il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) negli adulti, e in entrambi i casi va usata per le forme che non rispondono alle terapie tradizionali. La Cart-t therapy consiste nel prelevare i linfociti T del paziente, un tipo di cellule del sistema immunitario, modificandoli perché riconoscano le cellule tumorali e poi reinfondendoli dopo averli fatti replicare.

kymriah

L’approvazione di Kymriah® (tisagenlecleucel, formerly CTL019) rappresenta una svolta trasformativa per i pazienti in Europa che hanno bisogno di nuove opzioni terapeutiche – ha affermato Liz Barrett, CEO di Novartis Oncology – Perseguendo tenacemente il suo obiettivo di ridisegnare la cura del cancro, Novartis sta realizzando un’infrastruttura globale per la fornitura di terapie cellulari CAR-T, laddove prima non ne esisteva alcuna“.

Per i pazienti della UE, la disponibilità di tisagenlecleucel rappresenta un progresso senza precedenti del paradigma terapeutico – spiega Peter Bader del’University Hospital for Children and Adolescents di Frankfurt/Main, che ha coordinato uno degli studi clinici sulla terapia -, e costituisce inoltre una terapia salvavita per i giovani pazienti con LLA che non sono stati trattati con successo con le terapie esistenti e per i quali sono rimaste poche opzioni terapeutiche”.

Comunicato stampa:
Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel)

KYMRIAH, www.KYMRIAH.com

Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults.”
Ronson, A., Tvito, A., Rowe, JM.,
Current Oncology Reports, 2016 Jun;18(6):39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207612. Accessed August 2018

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , | Leave a Comment »

Sviluppate cellule T sintetiche che imitano quelle umane.

Posted by giorgiobertin su giugno 27, 2018

I ricercatori della University of California, Los Angeles – UCLA hanno sviluppato linfociti T sintetici, o cellule T, che sono facsimili quasi perfetti delle cellule T umane. La capacità di creare cellule artificiali potrebbe essere un passo fondamentale verso farmaci più efficaci per trattare il cancro e le malattie autoimmuni e potrebbe portare a una migliore comprensione del comportamento delle cellule immunitarie umane. Tali cellule potrebbero anche essere utilizzate per potenziare il sistema immunitario di persone con cancro o deficit immunitari.

artificial T cells
UCLA scientists developed artificial T cells that, like natural T cells, can deform to squeeze between tiny gaps in the body, as shown in this schematic.

La complessa struttura dei linfociti T e la loro natura multifunzionale hanno reso difficile per gli scienziati replicarli in laboratorio“, ha detto Moshaverinia. “Con questa svolta, possiamo usare le cellule T sintetiche per progettare trasportatori di farmaci più efficienti e capire il comportamento delle cellule immunitarie“.

I linfociti T naturali sono difficili da usare nella ricerca perché sono molto delicati e poiché, dopo essere stati estratti dagli umani e da altri animali, tendono a sopravvivere solo per pochi giorni.

Abbiamo creato una nuova classe di cellule T artificiali in grado di potenziare il sistema immunitario di un ospite interagendo attivamente con le cellule immunitarie attraverso il contatto diretto, l’attivazione o il rilascio di segnali infiammatori o regolatori” – afferma il prof. Moshaverinia.

Scarica e leggi abstract dell’articolo:
Biomimicry Model: Mechanobiological Mimicry of Helper T Lymphocytes to Evaluate Cell–Biomaterials Crosstalk (Adv. Mater. 23/2018).
Hasani‐Sadrabadi, M. M., Majedi, F. S., Bensinger, S. J., Wu, B. M., Bouchard, L. , Weiss, P. S. and Moshaverinia, A.
Adv. Mater., 30: 1870159. doi:10.1002/adma.201870159

Fonte: University of California, Los Angeles – UCLA

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , , , | Leave a Comment »

Realizzato l’atlante delle proteine del sangue.

Posted by giorgiobertin su giugno 7, 2018

È stato realizzato il primo “atlante genetico” delle proteine umane del sangue, che dovrebbe aiutare a comprendere meglio una vasta gamma di malattie e a sviluppare nuovi farmaci più efficaci. La creazione è stata fatta da un gruppo internazionale di ricercatori guidati dall’Università di Cambridge, in collaborazione con l’azienda farmaceutica Msd.

blood

I ricercatori guidati dal prof. Benjamin Sun, infatti, hanno utilizzato una nuova tecnologia chiamata SOMAscan per analizzare più di 3.600 proteine in campioni di sangue di circa 3.300 persone, delle quali hanno anche esaminato il Dna: come risultato hanno scoperto quasi 2.000 associazioni genetiche con circa 1.500 proteine.

“Grazie alla rivoluzione genomica negli ultimi dieci anni, siamo stati bravi a trovare associazioni statistiche tra genoma e malattia, ma la difficoltà è stata quella di identificare i geni e le vie che causano la malattia” – afferma il prof. Benjamin Sun

I dati genetici proteomici contenuti nel database potrebbero essere utilizzati per la scoperta di nuovi farmaci attraverso nuovi approfondimenti sugli obiettivi proteici di farmaci già esistenti. Collegando farmaci, proteine, variazioni genetiche e malattie, il team ha suggerito farmaci esistenti che potrebbero essere utilizzati anche per trattare una malattia diversa e una maggiore fiducia che alcuni farmaci attualmente in fase di sviluppo potrebbero avere successo in studi clinici.

“Forse in futuro questa potrà diventare un’analisi di routine: con un semplice check-up permetterebbe di scoprire subito le malattie alle quali siamo suscettibili e i farmaci ai quali l’organismo risponde meglio”. “Sarebbe un importantissimo strumento di analisi per capire in modo più completo lo stato di salute di una persona”.

Leggi abstract dell’articolo:
Genomic atlas of the human plasma proteome
Benjamin B. Sun, Joseph C. Maranville, […]Adam S. Butterworth
Naturevolume 558, pages73–79 (2018) Published: 06 June 2018 doi:10.1038/s41586-018-0175-2

Fonte: University of Cambridge,

Posted in News-ricerca | Contrassegnato da tag: , , | Leave a Comment »